其他一些疾病也有类似的过程。从疾病的局部初始诊断，到研发出相应的疗法，这之间以前基本上需要50年或更长。世人熟知Framingham的心脏病研究，这个研究发现胆固醇是心脏疾病的一个主要促进因素。从发现胆固醇到把胆固醇指标作为心脏病的诊断指标，再到发明他汀类药物对诱发心脏疾病的胆固醇影响进行治疗，这个过程要明显短于糖尿病-胰岛素这个过程。同样，艾滋病（HIV）-齐多夫定，丙型肝炎（HCV）-干扰素，以及非小细胞肺癌（NSCLC）-克里唑蒂尼才用了5年，这个过程被一再缩短（图1）。从这些事实可以得出，实验室测试发生创新紧接着就是新兴疗法的革新。实验室测试的革新和新兴疗法的革新发生地越来越快，它们是同时发展进步的。临床化学和临床实验室需要了解的很重要的一点是：新兴疗法的发展方向及其产生的影响是什么。
二、技术和疗法的进步
紧跟时代和技术迅速发展的潮流，每天都有新的器械和技术出现，如可以使某些测量工作与前几年相比变得更准确，更经济，更迅速的技术。知识呈现爆炸性增长，我们发现自己被庞大信息量所吞没。人类基因组计划，以及该计划的分支对新兴疗法的开发提出了新的目标。而且这两者也在迅速的发展之中。测量DNA的技术以及DNA测序技术的发展令人十分惊奇。我们可以经常听到下一代测序和新生儿测序等技术，实际上，下一代测序是一项新技术，第一种这样的设备已经用于实验室研究，在进行体外诊断之前，完成对某些疾病的初步诊断。
历史上曾出现过这样的快速发展，在微生物学领域，对HIV的测试的发展就是明显的例子，现在我们又有了其他的病毒测试板可供选择，检测同种病毒的可选测试板也增多了（图3）。大量的新兴技术正在出现，对这些技术加以利用可以明显改善和促进疗法的研究和开发进程。
技术的发展激发了期望的膨胀，许多期望不切实际，通过醒悟阶段，回归复苏期再到稳定产能高峰期，这个曲线会很大程度上对临床实验室产生影响。如果先前花费5-10年甚至更长开发一项实验室测试，那么现在仅需耗时几个月就能开发一项新测试。这不仅仅发生在实验室内，从事相关研究的大学以及商业研发公司内无时无刻不在发生这样的变化。
现在，我们要关注一下疗法是如何开发的，疗法的目标是什么以及它对检验医学将会产生什么影响。以伊马替尼为例（图4），伊马替尼是靶向疗法的先驱。柱状图显示伊马替尼是如何在肿瘤部位实施靶向治疗，以及在非肿瘤区域是如何发挥作用的。60年代，基因学有了长足进步，分析出慢性髓细胞性白血病（CML）的病因是：CML 9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR）形成BCR-ABL融合基因。融合基因导至bcr-abl，bcr-abl组成激酶，当激酶被激活，就能导至慢性髓细胞性白血病（CML）。因此，抑制bcr-abl就有可能抑制疾病的产生和发展。在过去的5年中，如果能及早地明确这个原因进行治疗，患者就很有可能治愈。
当对靶向疗法进行测试的时候会发生什么呢？当使用药物的时候，需要在进入人体前进行临床前试验。药物在进入人体前，需面临两项挑战：第一：正确的剂量是什么，在个体化用药时会不会发生药物过早分解？个体化用药成功的关键点是使用正确的剂量对患者进行治疗；第二，如何选择正确的患者？当这两项挑战一而再再而三地重复出现时，会导至两个问题：1 药物是否作用于目标？ 2 是否对正确的患者进行了治疗？这些问题今天已经由基于证据的检验医学进行了解答。这就是在早期的药物开发过程，个体化用药和个体化用药方法的起源，现在的药物则和诊断紧密相联。
三、基于证据的检验医学在药物开发中创立新的诊断工具
这就是如何创立新的诊断工具的方法，接下来我们要通过范例了解这个过程在过去是如何进行的，以及对未来的一些展望。如果将基于证据的检验医学作为开发一种新试验的第一步，我们就要经历这一步，我们需要知道这个试验的基本特征，样品类型，时间和样品处理来建立试验的有效性，接着了解临床前和临床环境数据，生成临床信息以及如何解析患者试验数据。当观察药物的开发过程时，这项工作在阶段I之前，在生成一个金字塔形之前非常适用（图5）。尤其是尚在进行大量的动物试验的时期，这项工作能提供试验发挥作用的原理证据和模拟系统中试验的最佳性能特点。接下来我们可以在阶段I/II的临床试验中，在临床前和临床环境中生成数据，接着在阶段II/III或阶段III后期临床解析中生成数据。所有这些就是基于证据的，药物开发的逻辑步骤。
请看这个比较早的例子（图6）：这是阿仑膦酸钠和二膦酸盐相比，阿仑膦酸钠用于预防骨软骨病。阿仑膦酸钠基于二膦酸盐，作用于破骨细胞。抑制破骨细胞破坏骨骼，保护骨骼免受损伤。当开发阿仑膦酸钠的时候，出现了一个大问题。先前的疗法，在先前疗法的基础上，阿仑膦酸钠产生前骨再吸收抑制剂，膦酸盐导至了骨软化，这与预期的效果完全相反。这是不可接受的，不能让药物导至骨软骨病。当开发阿仑膦酸钠，研发人员了解其优于先前的药物，但重要的是如何显示更佳的疗效呢。所以在阿仑膦酸钠的开发期间，药物研发团队不得不通过多种方法展示阿仑膦酸钠具有增加骨密度的功效。他们的所作所为其实是实验室内的工作，指标是uNTx和肌酸酐率。试验的原理是：如果在羟脯氨酸交联的交链末端使用端肽，在端肽的一端测量羟脯氨酸交链。这是一项uNTx试验。当在临床试验中对阿仑膦酸钠使用uNTx试验时，看底线百分比的改变情况。在安慰剂试验中，uNTx的水平改变并不大。当使用阿仑膦酸钠后，uNTx的水平降低了，说明骨骼不再被吸收。将这些数据与骨骼密度数据联合使用，就能体现药物的作用。在以前这是用于药物开发的试验，现在则用于临床试验。
uNTx临床应用，使用芳香酶抑制剂治疗的乳腺癌患者的骨密度（BMD结果）。骨密度高的患者有三种类型：骨骼密度极低的患者，医师需要开始使用阿仑膦酸钠或增加剂量，骨密度适中的患者，医师需要测量NTx，根据NTx水平决定是否使用阿仑膦酸钠或者其他药物，还有许多其他类的阿仑膦酸钠药物。这就是一个以前用于药物研发而现在却用于临床的试验的范例。
回到BCR-ABL的话题，因为这是一个颇具挑战性的话题。作者花费大量的时间对其进行研究。许多和患有CML患者相关的试验，当然，对这些患者也进行基因学试验。血液中的Bcr-abl的转录本水平，是这种疾病的疾病负担的良好指标。对疾病负担进行监视，能够得出患者是否对疗法有反应。我们对bcr-abl做出的任何处置可以视为使其通过临床试验的活动，使其与探究性的生物标志物融合。在这项试验中，我们每隔3-6个月对参与试验的每个患者进行了采血，适于进行bcr-abl监视（图7）。我们发现患者的bcr-abl水平可用于测定患者反应。这是每个实验室都可能进行的商业试验之一。
这项实验能够成为商业性试验的证据是24个月的跟踪随访信息。如果患者的bcr-abl比率小于0.1，他们将会有非常好的预后。如果bcr-abl率高于0.1，那么这个比率越高，预后就会越差。这个测试当今在临床领域的应用是在：一年内，bcr-abl率未达到0.1以下或者比0.1更高的患者。这些患者必须使用有效的bcr-abl抑制剂。
表2为从生物标志物发展而来并用于临床试验的诊断测试，这些大都为不同的药物试验得来的诊断范例，接着我们通过给出的不同监视试验的范例讨论的是什么形成了伴随诊断。
四、新药物研发的患者选择导至新型诊断测试的开发
药物开发中的第二个最重要的问题就是患者的选择。在这个范例中，首先讨论的是癌症。癌症治疗面临的问题是患者目标疗法的鉴别是很复杂的。这是一个黑色素瘤（图8），如果仔细观察小视图中的黑色素瘤，好多人都会说：“嘿，我有这种突变，应该用这种方法治疗！”于是活组织检查被送交到测序试验。根据黑色素瘤类型的不同确定不同的疗法。对于罕见的黑色素瘤，罕见类型所占的比例大概为5%，就不能按照常见类型的疗法进行治疗。如果按照常见类型的疗法对患者进行治疗，就会产生用药错误。因此我们进行小鼠杂交瘤细胞试验（BRAF），确定BRAF突变要求的患者选择。
抗BRAF的第一种药物被证明是维罗非尼，当其在患者中应用对抗BRAF 突变时，也用于与达卡巴嗪做比较（图9）。作为BRAF的抑制剂，其非常地有效。使用靶向疗法的一个问题是，随着时间的推移，患者对这种疗法会产生抗性。产生抗性对于药品的开发是一个机会。因为出现抗药性意味着出现了新的突变。对于出现了抗药性的患者可采用二线或三线的抑制剂继续治疗。患者对疗法产生反应，紧接着就是药物的快速发展，这与伴随诊断并不矛盾。
通过简单的例子展示药物与诊断之间的反馈环（表3），许多类型的实验室测试，可以是药物开发的一部分，或者促进药物的开发。以已给出的疾病监视试验为例：其可以使患者受益，亦可使新兴疗法的开发受益。抗药性标志物对疗法的切换有益，当然大多数人已经具有药物抗药性标志物监视，这也对新兴药品的开发有益。出于对药物的安全性，有效性和适用性的考虑，药物开发对疗法和抗药性有要求。早期诊断已经成为热议的话题，许多异构体疾病具有较长潜伏期和发展期，需要在其症状显露前好多年进行早期诊断。Eli lilly公司致力于发展异构体疾病药物。但是诊断单位怀疑淀粉样蛋白是否具有在早期诊断疾病的能力。现在，受到药物开发的影响，大力推进早期诊断测试成为一种潮流。
通过新兴疗法的不断发展，取得新的诊断方法。奠定基础的是生物标志物的效果。药物的研发任重而道远。先要通过系统的生物标志物途径，得到正确的方法-患者选择，剂量和计划，进行个体化用药。接着是疗法诊断工具，找到正确的患者，监视疗法的实施，通过抗药性测试和其他实验室测试进行预后和风险分类。
当药物的开发和新兴诊断方法变得如此接近，周期如此之短的时候，诊断机会被分成了两部分。一部分是伴随诊断：药物-诊断流程和组合对药物的成功提出更多要求，要达到药物-诊断市场准入的目的，药物开发和诊断团队之间必须具有高度的协调性；另一部分是疾病标志物：未发现的新型疾病子集，风险预测和监视以及基于证据的患者管理中的疾病标志物辅助。
