2015年生物标志物的最新研究汇总

个体化医疗正越来越受到临床医学界的重视，而生物标志物是实施个体化医疗的基础。生物标记物(Biomarker)是近年来随着免疫学、分子生物学和基因组学技术的发展而提出的一类与细胞生长、增殖、疾病发生等有关的标志物。生物标志物能反映正常生理过程或病理过程或对治疗干预的药物反应，在早期诊断、疾病预防、药物靶点确定、药物反应以及其他方面发挥作用。寻找和发现有价值的生物标记物已经成为目前研究的一个重要热点。

【1】Plos One：重症心脏病的生物标志物新发现

胰岛素抵抗影响到数以千万计的人，并且是心脏疾病的一大风险因素。然而，有些人随着病情发展却从来没有得过心脏疾病，一些会经历了中度冠状动脉堵塞，而其他人，出现严重的动脉粥样硬化—多堵塞和动脉恶化（特点是厚，硬，动脉壁斑块多）。美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员首次建立独一无二的动物模型，并查明了在最严重冠心病情况下含量增多的两种生物标志物。这两种新的目标分别是氧化低密度脂蛋白胆固醇和糖化蛋白。研究人员或可进一步深入研究，并可能通过靶向药物，帮助有胰岛素抵抗的人们避免最坏的心脏病并发症。该研究发表在Plos One。

研究的第一作者Timothy Nichols是医学病理学的教授，他表示：“如果在胰岛素抵抗的人类身上也存在这些相关性，那么我们呼吁医生对这种病人给予更多的关注，因为他们发展中重度心血管疾病的风险非常高。” 不过有趣的是，Nichols和他的同事们一开始的并不是为了查明是否有关键生物标志物来指向胰岛素抵抗患者发生重症心脏病。他们想模仿人类心脏病，建立胰岛素抵抗的动物模型。他们选择了猪，这种代谢与人类相似，心脏结构功能也与人类类似的动物。通过一年的高脂肪和盐的食物喂养后，所有的猪都出现胰岛素抵抗。也就是说，它们的身体产生大量的胰岛素，但细胞对激素不作出正常反应。所有的猪还出现了冠状动脉和主动脉粥样硬化的并发症。不过只有大约一半的猪患有最严重的心脏病。

【2】JAMA Neurology：中年阿尔兹海默症生物标志物变化可预测老年痴呆发生

根据一项新的研究表明，7月6日发表在《美国医学会杂志》上的一篇文章显示，通过扫描健康成年人大脑和脑脊液发现，中年阿尔茨海默氏症的关键生物标志物的变化可能有助于识别数年后痴呆症的发生。

使用这些生物标记物明确预测患者是否会发生阿尔茨海默氏症还为时过早，但我们正在朝着这一目标努力。” Anne Fagan博士说。“我们希望有一天可以利用这些措施来预知并治疗记忆丧失。”

这项研究主要收集超过10年的数据，研究了169名年龄在45到75岁之间认知正常的受试者。每个受试者每三年最少进行两次临床、认知成像和脑脊液生物标志物评估分析。在受试者的初步评估中，研究人员将他们分为三个年龄组：中年早期组(45-54)；中年中期组(55 - 64)；和中年晚期组(65 - 74)。

【3】NEJM：生物标志物可预测癌症化疗反应

NA的错配修复(MMR)主要负责纠正复制后的错误以及维持基因组的稳定，有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，近日来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ）的研究人员发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人对化疗药物—PD-1抑制剂的反应。

研究者Luis Diaz Jr博士指出，本文研究或为我们提供了一种线索来揭示了化疗如何在癌症中发挥作用，并且可以帮助我们根据癌症的遗传特性来指导化疗的进行。相关研究以“PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency”为标题刊登于国际杂志New England Journal of Medicine上。

研究者在很少一部分癌症中会发现DNA错配修复基因的缺失，而这种针对免疫反应的生物标志物或可应用于包含DNA修复基因错误的肿瘤中去，利用这种预测性的生物标志物就可以帮助研究人员直接将化疗药物应用于能够产生反应的病人机体中，来避免患者昂贵的治疗及治疗时间的增加。

【4】Oncogene：特殊生物标志物可向恶性前列腺癌发送信号促其侵袭

近日，来自密歇根大学的研究者在杂志Oncogene上刊登了他们的最新研究成果，研究者发现了一种新型的生物标志物，其或许对于诊断和治疗前列腺癌非常重要。机体中的生物标志物就类似于汽车的警报灯，当其发送信号的时候或许就需要进行修理，在我们机体中，生物标志物就可以提示我们机体发生了某些故障，或者是我们即将生病的征兆。

Renny Franceschi教授指出，我们非常感兴趣去寻找可以区分恶性疾病的非恶性疾病的生物标志物，而最近我们研究发现了一种可以实现这种目的的生物标志物；前列腺癌发展地非常缓慢，一般情况下在其扩散之前患者就已经死于自然原因了，而恶性的前列腺癌却发展的非常迅速。

如果生物标志物的确可以控制前列腺癌细胞的生长，那么其或许是之前研究者并未见过的一种新的信号，而且其可以为开发治疗前列腺癌的新型药物提供思路；而这种新型的生物标志物也可以帮助区分快速发展和缓慢发展中的肿瘤组织。文章中研究者在骨质细胞中发现了这种调剂性的机制，随后他们还发现这种机制在前列腺癌细胞中或许是可以进行操作的。

【5】非酒精性脂肪肝生物标志物已经被识别

在欧盟国家中有40%的个体都遭受着非酒精性脂肪性肝炎的痛苦，在当前富裕社会下这种疾病的流行率越来越高，其也是个体糖尿病和体重过度增加的直接结果，当前研究者并不可能预测这种疾病的未来发展情况，而其直接的结果似乎只能是肝硬化和肝癌，此外其也会增加个体患心脏病发作及肾脏损伤的风险，未来研究者或将利用不同生物标志物的风险评分来对该疾病进行预测。

来自维也纳医科大学的研究者表示，我们开发的这种风险评分在临床试验中已经得到了证实，研究者中我们想去寻找临床使用的生物标志物，来促进我们对非酒精性脂肪性肝炎患者的非侵入性风险评估，而并不仅仅是进行肝脏活检；最初的研究结果非常有前途。

研究者Trauner表示，我们假定存在一种生物标志物的混合物，其来自于对风险评分所解析的结果，这种混合物就包括来自血液、肠道微生物组及遗传学上的生物标志物；通过对生物标志物进行分析，研究者就可以更好地评估非酒精性脂肪肝在未来的发展情况，从而帮助我们更好地回答一系列问题，比如如果脂肪肝持续存在的话，为何现在非酒精性脂肪肝比此前发展地更为迅猛？

【6】Clin Gastroenterol Hepatol：大肠癌筛查的新血液生物标志物

在搜寻可以用于筛查大肠癌（CRC）的血源性生物标志物过程中，研究人员发现两个有前途的候选标志物有望用于开发新的血液测试。

科学家们一直在探究参与CRC发展的分子机制，并且已确定异常的DNA甲基化模式和microRNAs的存在是大肠癌发生发展过程的主要参与者。在22nd United European Gastroenterology Week (UEG Week 2014)上，西班牙巴塞罗那消化病医院临床研究所Antoni Castells博士说：我们现在能更好地了解参加CRC发展的分子事件，并且新的研究发现提供了有价值的靶标，其可以用于大肠癌的早期发现和新疗法的开发。

大肠癌是世界第三大常见癌症，在西方世界，是癌症相关死亡的第二大原因。在欧洲，参与大肠癌筛查项目的人数低得令人担心，Castells博士说：但一个简单的血液测试将鼓励更多的人挺身而出进行筛选，有可能每年挽救成千上万人的生命。

【7】BJC：新生物标志物助力检测大肠癌

卢森堡大学研究人员已经确定了一种新生物标志物，可用来检测最致命的癌症类型之一——大肠癌。

研究已经发现了新的“生物标志物”，利用该生物标志物分子在肠道组织中的存在或不存在情况以及水平高低，可以检测到肿瘤细胞的发展。这一指标可以帮助在疾病早期阶段就检测出大肠癌，预测其严重程度，甚至提供新的治疗方法。

结直肠癌仍然是世界范围内最常见和最致命的癌症之一，但如果及时诊断，10例患者中有9例可以治愈。

因此，识别更敏感和特异的标记物，对于改善大肠癌早期诊断以及治疗策略是非常重要的。教授Serge Haan和Elisabeth Letellier博士研究小组研究了大肠癌各阶段患者和健康人。团队发现在癌前和癌变肠道细胞中某些蛋白质（特别是SOCS2和SOCS6）显著减少。

【8】Oncogene：生物标志物揭示癌症发病原因

近日研究发现，蛋白质CLIP2 的表达了提供一项关于放射是否引起乳头状甲状腺癌信息。通过这一发现科学家们确定了一个诊断癌症的新的生物标志物。他们的发现发表在《致癌基因》杂志上。

科学家们的研究能够证实，CLIP2作为放射标志物在通过放射性碘辐射后基因活性和蛋白表达量同时增加。CLIP2在通过射线照射甲状腺肿瘤后似乎显得特别重要。Martin Selmansberger博士带领的团队研究发现高水平的CLIP2含量和曾经通过放射治疗乳头状甲状腺瘤的患者之间有一定的关系。“在我们的研究中，我们能够验证在三组不同原因的甲状腺癌患者的研究人群中，辐射相关的CLIP2的蛋白水平表达量的不同。”第一作者Selmansberger说道。

【9】Cell Stem Cell：更好鉴定和富集间充质干细胞的生物标志物

最近，美国德克萨斯大学（UT）西南医疗中心儿童研究所（CRI）已经确定了一种生物标志物，使研究人员能够准确地描述体内骨髓间充质干细胞（MSCs）的特性和功能。

MSCs是美国国立卫生研究院注册的近200个临床试验的重点，这些试验涉及骨折，软骨损伤，椎间盘退行性疾病，骨关节炎等疾病。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC），是一种具有自我复制能力和多向分化潜能的成体干细胞，这种干细胞能够发育成硬骨、软骨、脂肪和其他类型的细胞。间充质干细胞属于非终末分化细胞，它既有间质细胞，又有内皮细胞及上皮细胞的特征。不论是自体还是同种异源的间充质干细胞，一般都不会引起宿主的免疫反应。

由于间充质干细胞具备的这种免疫学特性，使其在自身免疫性疾病以及各种替代治疗等方面具有广阔的临床应用前景。通过自体移植可以重建组织器官的结构和功能，并且可避免免疫排斥反应。但一直以来，对MCSs的鉴定和生理功能研究，都由于缺乏生物标志物而受到阻碍。

【10】Nat Commun：生活方式对炎症和癌症生物标志物有巨大影响

虽然生物标志物可用于诊断疾病，但生物标志物的“跌宕起伏”可能不会依赖特定疾病的存在。例如，在血流中的蛋白质水平会随着个体基因，临床和生活方式因素的变化而变化。

特定疾病的生物标志物被认为与生活方式等有关。发表在Nature Communications杂志上的新研究中，来自乌普萨拉大学的科学家开展的大规模研究，探究了基因，临床和生活方式因素对血液中蛋白水平的影响。

为了系统地解决这个问题，乌普萨拉大学研究人员最近开展对非疾病相关因素对血液中蛋白质水平影响的大型研究。具体来说，研究人员分析了1，000健康个体的用于指示癌症和炎症的92蛋白质生物标志物。 研究结果表明，遗传因素对于超过75％的蛋白质发挥显著作用，而详细的基因分析结果表明其中16个基因对蛋白水平的影响很大。

【11】PNAS：侵略性乳腺癌的生物标志物

近日，美国西北大学科学家已经确定了与基底样乳腺癌（高度侵略性癌，能抵抗多种类型的化疗）密切相关的生物标志物。此生物标志物为一种名为STAT3的蛋白质，或许是治疗这种致命癌症的潜在靶标。

使用从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）所采取的乳腺癌患者的数据，分子生物学家Curt M. Horvath和Robert W. Tell用强大的计算和生物信息学技术，来检测两种癌症亚型（基底样乳腺癌和管腔乳腺癌）的基因表达模式。他们发现，在基底样乳腺癌中，少量的基因是由STAT3蛋白信号激活，而在管腔乳腺癌中，不存在这种情况。

“不能将乳腺癌作为一种简单疾病来治疗”，Horvath说：“癌症中往往许多分子过程都出错了，我们已经从大量的数据中梳理出STAT3活性在一种类型的乳腺癌（基底样乳腺癌）中，与基底样乳腺癌特有的基因表达模式相关联的，但在另一个亚型中（管腔乳腺癌）不存在关联“。

【12】Oncotarget：生物标志物预测脑癌治疗情况和效果

近日，加州大学医学院圣地亚哥分校医学院研究人员发现了一种新的生物标志物，能预测是否胶质母细胞瘤（原发性脑肿瘤中最常见的形式）将回应化疗。该研究结果发表在Oncotarget杂志上。

加州大学圣地亚哥科圣地亚哥分校医学院医学博士Clark C. Chen说：每一个胶质母细胞瘤诊断病人都接受替莫唑胺化疗治疗，大约15％的患者获得持久的治疗益处。我们需要确定哪些患者将从替莫唑胺以及其他类型的治疗中获益，因为所有治疗均涉及风险和副作用，如果没有获益的可能性，病人不应该接受治疗。

为了查明哪些患者最有可能对替莫唑胺治疗响应，研究人员研究了控制一种蛋白--甲基鸟嘌呤甲基转移酶或MGMT表达的microRNA。这种蛋白质“挫伤”替莫唑胺的杀癌效果。高水平MGMT的肿瘤都与替莫唑胺治疗效益差有关。

【13】Endocr Relat Cancer：精液中发现前列腺癌生物标志物

近日， Adelaide大学的一项研究发现能改善前列腺癌诊断和治疗的标志物，即研究发现男性精液中包含疾病生物标志物。

相关研究发表Endocrine-Related Cancer上，研究结果表明，精液中存在的某些分子不仅表明一个人是否有前列腺癌，而且还能预示肿瘤的严重程度。

Adelaide大学研究员Luke Selth博士说：常用的PSA（前列腺特异性抗原）测试用于测试癌症本身并不理想。虽然PSA测试是非常敏感的，但它不是非常特异性的针对前列腺癌，Selth博士说：这将导致非恶性疾病的许多不必要的活检。更成问题是，PSA检测也导致生长缓慢，非致命性前列腺癌大量过度诊断和过度治疗。

因此，迫切需要生物标志物，可以在早期阶段准确地检测前列腺癌，并确定肿瘤侵略性，以改善病人护理。而这种生物标志物的鉴定正是研究的重点。

【14】Cancer：预示头颈部癌患者生存的新型生物标志物

来自Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI)的研究小组发现了一种新的生物标记，或能预示头颈部癌症患者、非小细胞肺癌患者的疾病结果。这项工作可以帮助科学家开发出新的诊断和治疗。

研究结果发表在Cancer杂志上，研究人员关注于胆碱磷酸胞苷酰转移酶-α，即CCT-α，CCT-α是一种抗原，促进免疫系统产生抗体并结合CCT-α（抗原）。

根据研究人员发现，高CCTα表达似乎能预示患者的生存情况，使得CCTα将成为一个有前途的生物标志物，TSRI副教授Laura Niedernhofer说：我们的研究结果表明，CCTα可能事实上，在确定这两种类型癌症患者的生存结果中，比已知的生物标志物ERCC1更重要。

目前，几十个大型临床试验正在使用ERCC1 DNA修复蛋白的表达，作为肺癌，胰腺癌，胃癌，大肠癌，食管癌，卵巢癌患者是否应接受铂类药物治疗的判断指标。然而，新的研究表明，有些阳性结果实际上不是由于ERCC1所引发的，而是CCTα（其结合抗体，抗体是最常用来测量ERCC1基因蛋白表达）。Niedernhofer说：我们的研究结果表明在预测患者的治疗效果方面，相比于ERCC1的表达，CCTα可能是一个更好的指标。

【15】EJC：生物标志物预测放射治疗癌症结果

近日，在Jan Akervall医学博士的带领下，一国际团队探究新的生物标志物，来确定放射治疗对于头颈部鳞状细胞癌患者的有效性。他们确定了两个标记物，能预测患者对放疗的抵抗。他们的研究结果发表在European Journal of Cancer杂志上。

Akervall解释博士：放射治疗对于头颈部鳞状细胞癌患者是一种常见的治疗。然而，它并不总是很好的耐受性，治疗可需要两个月的时间，会导致很多副作用，其中有些并发症是永久性的。假如我的病人沿着这种治疗走下去，我真的想知道，是否他们的肿瘤会对放射有反应。而生物标志物可以提供一些线索。

生物标志物是一个基因或一组基因或其产物如RNA和蛋白质，研究人员用它来预测关键临床问题，如诊断，预后和对治疗的反应，治疗选择或复发。生物标志物的研究可以提供新兴的分子信息和临床治疗之间的桥梁。生物标志物也可能导致个性化的治疗。

【16】Nat Commun：研究人员发现卵巢癌预后生物标志物

美国凯斯西储大学研究人员发现了一种microRNA生物标记，能预测卵巢癌患者中最常见的一种治疗反应，新发现是一个突破，有可能改善患者的预后。凯斯西储大学Analisa DiFeo助理教授研究小组发现生物标志物miR-181a是上皮性卵巢癌（EOC）的分子驱动因子。该研究小组还发现miR-181a水平升高与卵巢肿瘤化疗耐药和疾病进展有关。

通过在肿瘤样本中测试microRNA的表达，我们得到女性患者应对标准化疗反应的基本信息，哪些患者有一个较高的复发风险，DiFeo说，这有助于指导治疗决策和提高生存率。

在过去，研究人员一直无法预测EOC患者如何对治疗反应。现在，科学家首次证明，单个miRNA--miR-181a通过激活TGF-β（一种有效的癌症信号通路）增加卵巢癌细胞的存活，耐药性和转移。卵巢癌的预后标志物和早期检测标记物一直难以捉摸，Stanton Gerson医学博士说：这项研究是首次表明，可以使用一种新的基因组分析，以识别特定卵巢癌的异常。全世界妇女将会从这一发现中获益。

【17】BJIC：帮助检测膀胱癌恶性程度的生物标志物

根据发表在British Journal of Cancer杂志上一项新研究发现：通过一个简单的尿检就可以区分侵略性水平高和侵略性水平低的膀胱癌患者。该测试可以快速检测出恶性程度最高和积极形式的膀胱癌患者，有助于调整和加快患者治疗。

英国伯明翰大学研究人员通过测量600例膀胱肿瘤患者尿液中蛋白EpCAM的含量。他们发现，尿液中较高水平蛋白EpCAM的患者，其癌症更具侵略性。

英国伯明翰大学医生道Douglas Ward说：这种蛋白质可以用来帮助医生决定哪些检查或治疗对于患者是最好的办法，并可能防止不必要的治疗延误。

【18】PLoS ONE：研究发现预测帕金森氏症早期发病的生物标志物

帕金森氏症患者所经历的身体机能下降最终导致残疾和生活质量较低。但取决于不同个体，上述病症可以是迅速发生，也可能会缓慢地发生。近日，UCLA科学家和同事，第一次确定与帕金森氏更快进展形式相关的血液生化信号。新发现的生物标志物可以帮助医生在早期就能预测疾病，判断疾病如何迅速进展。

研究人员表示，他们希望血液生物标志物将有助于早期发现疾病，并导致更有效的治疗疾病。这项研究发现刊登在期刊PLOS ONE上。

帕金森氏病是第二个最常见的神经退行性疾病，困扰超过1％的60岁以上的人。帕金森氏病除了影响行走，说话和其他运动功能，疾病也会导致认知能力下降和抑郁症。

【19】BMC Genomics：研究发现三阴性乳腺癌的7个生物标志物

近日，伦敦大学国王学院Andrew Tutt教授等科学家在乳腺癌研究方面获得了开创性研究成果，他们发现了为三阴性乳腺癌的恶性发展做出贡献的7个分子标记。

通过收集和研究1979年和2001年之间110余例三阴性乳腺癌患者肿瘤样本的遗传和分子数据，研究团队确定了这些标志物的生物学功能，发现每个标志物都在三阴性乳腺癌的侵袭和侵略性中发挥了作用。

这项研究由伦敦大学国王学院Andrew Tutt教授带领，论文发表在BMC Genomics杂志上。教授Andrew Tutt说：我们一直希望更好地了解这个复杂疾病，以改善病人治疗结果。

【20】生物标志物之于肿瘤转化医学的意义： 从筛选、确证走向临床应用

医学是否能够有效的治疗及治愈癌症直接取决于是否能够在癌症早期阶段对其进行及时的检测。生物标志物作为最直接快速有效的诊断手段，其筛选与获得可在肿瘤诊断、发展、治疗、以及疗效监测等多个方面发挥重要的作用。因此，自该概念的提出，就受到了极大的关注，成为研究的热点及重点。这些生物标志物可以是DNA的甲基化、具有单核苷酸多态性(SNPs)的模板、蛋白质或代谢的改变、mRNA的改变等，而这些变化都与机体疾病状态的发生密切相关。目前已有多种技术平台被应用于生物标志物研究，如包括基因组学、蛋白质组学、肽组学、代谢组学等在内的组学平台，以及包括纳米技术[1]、生物信息学[2]、抗体芯片[3]、高内涵筛选技术[4]、无标记相互作用分析技术[5]等多种前沿技术在内的手段与方法，都为快速获得及筛选生物标志物带来了极大的可能。

蛋白质组学的优势为筛选肿瘤的早期阶段的生物标志物带来了希望，这些生物标志物可被用于肿瘤发生的早期诊断、预测，并可对病情的发展进行监控。这门学科整合了各种可以对复杂生物系统进行分析的技术，如2-DE，2D-DIGE，ICAT，iTRAQ，蛋白芯片，MudPIT及质谱等。这些技术可以从组学的层面上获取各种生理学、病理学的改变信息。利用这些技术去全面发现与肿瘤相关的生物机理的改变可获得新的诊断检测标志物从而提高治疗的效果。

【21】Lancet Oncol：生物标志物预测乳腺癌复发的长期风险

近日，一项新研究比较了三种预测雌激素受体（ER）阳性乳腺癌妇女复发风险的方法，结果发现乳腺癌指数（BCI）是一个生物标志物，能准确识别他莫昔芬或芳香酶抑制剂阿那曲唑治疗五年后哪些病人有复发风险。

研究已在线发表在Lancet Oncology杂志上。研究的合著者、美国马萨诸塞州总医院（MGH）癌症中心Paul Goss博士、乳腺癌研究计划总监说：研究已经鉴别了乳腺癌原发位肿瘤的一个独特“指纹”，可以帮助确定乳腺癌患者复发风险的高或低。雌激素受体阳性乳腺癌早期标准治疗包括他莫昔芬或芳香酶抑制剂药物的五年治疗期。虽然这种做法对大多数患者是足够的，但一些患者在随后的几年中会继续复发。

研究作者指出，病人知道是否继续存在复发风险是必要的，以确定是否需要长期治疗。麻省总医院研究人员先前与bioTheranostics合作调查开发了两个复发风险评估生物标记物：分子级指数（测定与肿瘤增殖相关的5种基因的表达水平）和H/I比（两个其他基因的表达水平比）。

【22】Mol Psychi：利用生物标志物预测自杀风险

近日，美国印第安纳大学医学院研究人员发现血液中一系列RNA生物标志物可能有助于确定谁有自杀高风险。

相关研究发表在Molecular Psychiatry杂志上，研究人员说，生物标志物在有自杀念头的躁郁症患者？？和曾经自杀多的人血液中都有显著较高的水平。

新的生物标记物可以提供一个早期预警，测试自杀行为的风险。在一个为期三年的研究中， Niculescu和他的同事们追访诊断患有躁郁症的患者，并每3至6个月采取一次血液样本。

他们确定了自杀的想法“低”和“高”状态之间的基因表达差异，这些研究结果经过Convergent Functional Genomics功能基因组学分析系统，与其他交叉证据数据验证，并确定和优化了最佳的标记基因。

研究人员发现标记物SAT1和一系列的其他标记提供了自杀念头最强的生物“信号”。接下来，为了验证了他们的发现，于当地验尸官办公室工作，他们分析了一些自杀者血液样本，并发现一些相同的标记均显著升高。